신약개발 기업 오스코텍(039200)은 AXL저해제인 SKI-G-801에 대해 환자 유래 암조직 이종이식 (PDX) 모델과 수술전투여 (Neoadjuvant) 모델에서 우수한 단독 투여 항암 효능 및 키트루다 면역항암제와의 병용투여 치료 효과를 입증했다고 19일 밝혔다.
오스코텍은 연세대 의대 조병철 교수팀과 공동으로 진행한 이 연구의 성과를 미국암연구학회 연례학술회의 (AACR, Annual Meeting 2020)에서 발표할 예정이다. AACR은 매년 4월 미국에서 개최되는 저명한 학회로 전 세계 암 관련 연구 분야 전문가 및 제약·바이오 기업들이 참여해 암 예방과 치료를 위한 연구 성과를 공유한다. 올해는 COVID-19 상황에 따라 온라인 개최되며, 지난 4월 27일과 28일 1차에 이어 6월 22일부터 24일까지 2차 회의가 추가로 개최된다.
오스코텍이 개발중인 SKI-G-801 신약 후보 물질은 단백질 인산화 효소의 일종인 FLT3와 AXL을 이중으로 억제하는 저분자 화합물로, 이미 FLT3를 타겟으로 하는 급성 골수성 백혈병 임상 1상 시험을 미국 내 5개 병원에서 진행 중이며 높은 안정성과 내약성 그리고 최대내성용량 도달 이전 완전 관해 등이 확인되고 있는 것으로 알려졌다.
오스코텍의 AXL저해제는 폐암환자의 편평세포암종 (lung squamous cell carcinoma)을 이식한 Hu-CD34-NSG 인간화 마우스 모델에서 경구 단독투여시 키트루다 (Keytruda 또는 Pembrolizumab) 면역항암제 투여그룹보다 뛰어난 항종양 효능이 확인 되었을 뿐만 아니라 (Keytruda, 4.61% TGI vs SKI-G-801, 22.31% TGI), 키트루다와 SKI-G-801 병용투여 경우 일부 개체에서 종양조직이 완전히 사라지는 complete regression 관찰과 개별투여 그룹보다 탁월한 항종양 효능이 (Combination, 43.14% TGI) 관찰되었다. 이러한 효능은 면역 결핍된 NOG 모델에서는 전혀 관찰되지 않는 것으로 보아 본 개발 물질은 면역회피 기능을 지닌 AXL 억제를 통해 암세포를 공격할 수 있는 면역세포활성 능력을 회복하여 항암효능을 나타내는 것임을 입증하였다.
특히, 본 개발 물질 투여 후 미세종양환경 내 multispectral image 분석에서 키트루다 단독 투여 그룹보다 높은 종양 침투 CD4+와 CD8+ T 세포 증가를 촉진시킨다는 사실을 밝혔고, 키트루다 면역항암제와 병용투여 그룹에서는 종양침투 T 세포들이 더욱 증대된 점이 확인되어 항종양 효능은 종양조직 내 면역세포 이동 촉진과 활성화 근거로 이루어진 것임을 재입증하였다.
한편, 본 SKI-G-801은 면역 항암제 병용투여 효능을 재확인하기 위해 기존 면역항암제들이 임상개발과정에서 전략적으로 적용하고 있는 수술전요법 (Neoadjuvant) 모델에서도 효능이 확인되었다. 4T1 syngeneic mouse 모델에서 PD-1 면역항암제와 SKI-G-801을 수술전 병용투여 시 수술후 병용투여 (Adjuvant)보다 개체의 생존기간이 크게 늘어나고 미세종양환경에서 CD3+, IFN-γ+/CD8+ (immune reactive T cells), CD44+/CD8+ (memory T cells) and PD-1+/CD8+ (tumor specific T cells) T 세포와 같은 면역지표들이 증가됨을 확인하였다. 이러한 시험 결과들을 종합해볼 때, 본 개발물질은 면역회피 기능을 가진 AXL을 효과적으로 억제하여 단독 투여에서도 우수한 항종양 효능이 가능하고, 병용투여를 통해 면역항암제의 반응률과 적용 범위를 더욱 증가시킬 수 있을 것으로 예측하고 있다.
오스코텍의 AXL저해제는 이번 실험을 통해 항암 효능을 예측할 수 있는 가장 진보된 2가지 모델을 활용하여 우수한 항암 효능과 면역항암제들과의 병용투여 효과가 확인된 만큼 향후 매우 긍정적인 임상 효능이 기대되고 있어 비소세포폐암, 삼중음성 유방암, 대장암, 췌장암 등을 포함한 난치성 고형암 환자 대상으로 임상시험계획승인 (IND) 신청서를 제출하고 올해 말 국내 1상 임상시험을 개시할 예정이다. 김중호 연구소장은 “본 개발물질은 폐암환자의 종양조직을 이용한 PDX모델에서 우수한 항암효능이 확인이 되어 앞으로 임상 효능이 긍정적으로 기대된다. 그리고 기존 급성 골수성 백혈병 치료제로의 가능성과 더불어 난치성 고형암으로의 적응증 확대와 함께 면역항암제와의 병용치료 효과도 확인된 만큼, 개발 가능성과 시장가치가 증대되어 다국적 제약회사로부터 높은 관심을 받을 것” 이라고 전망했다.
한편, AXL 관련 경쟁사인 BerGenBio사는 비소세포성 폐암, 흑색종, 급성골수성백혈병, 교모세포종, 췌장암 환자 대상으로 monotherapy 및 면역항암제 키트루다 또는 chemotherapy 병행투여 임상 2상 시험을 진행하고 있다. 최근에는 AXL 활성을 통해 바이러스 감염 촉진 및 질병 악화와 밀접한 사실이 밝혀짐으로써 COVID-19 Therapeutics Taskforce 프로그램에 선정되어 글로벌 신속 허가 임상 2상 시험에 돌입 하였다. 따라서 AXL 타겟은 면역세포 의존적 항암치료 및 항바이러스 질병과 같은 다양한 적응증에 활용 가능하므로 성공적인 AXL 억제제가 개발이 될 경우 기존 키나아제 억제제들보다 시장 잠재력은 매우 클 것으로 예측된다.
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